2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖（HGO）输出增多和周围胰岛素抵抗（IR）等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。（1）胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2（Glucose Transporter2，GluT2）在使细胞内外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛β细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌INS。β细胞的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。（2）糖原合成酶（GS）是糖原合成的限速酶，基因定位在19q13.3。对GS的生化和遗传学研究表明，INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因；对GS基因多态性与NIDDM群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明，GS基因与部分种族NIDDM的发病密切相关，GS基因变异提高了人群NIDDM易感性，GS基因突变可能NIDDM的病因之一。（3）胰高血糖素受体（GCG-R）基因突变也是2型糖尿病原因之一。突变产物Ser40 GCG-R与胰高血糖素（GCG）亲和力较Gly40 gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS分泌的下调。如下图所示。

特异性糖尿病共有8种，多数临床表现为1型糖尿病及2型糖尿病，其中由单基因突变所致的有：（1）胰岛素基因（INS-G）突变性糖尿病：iNS-G位于第11号染色体短臂的1区5带（11P1.5），它的突变导致两种临床类型：高胰岛素血症型和高胰岛素原血症型。变异INS的生物活性低，不能循正常途径代谢，半衰期延长，而血中浓度增高。我国检出的第一例突变为B25（TTC→TTG）苯丙→亮。血浆INS水平与靶细胞上INSR数量相关联。在高胰岛素血症时，INSR数量减少，INS调节作用增强；若因基因突变INSR缺陷，而不能与INS结合，同时使细胞内合成代谢不能进行，发生INS抵抗，胰岛β细胞代偿性地分泌大量INS，形成高胰岛素血症，由此形成恶性循环。最终使胰岛β细胞功能衰竭，导致糖尿病。（2）胰岛素受体基因（INSR-G）突变性糖尿病：iNSR是由2个α亚基和2个β亚基组成的四聚体糖蛋白，α亚基位于细胞膜，富含Cys，可特异识别并结合INS；β亚基穿过质膜，具有胞内近膜区、PTK活性Q区和C端的自身磷酸化位点。与INS结合后，首先自身酪氨酸磷酸化，然后PTK被激活，继而通过多条信号途径，引起多种生物效应。iNSR-G位于19P13.2~1.3，其突变多为点突变，少数为拼接错误和缺失，引发INSR功能异常，使之不能介导INS的作用，产生靶细胞对INS的抵抗。（3）葡萄糖转运蛋白基因（GluT-G）突变性糖尿病：gluT是结构相似功能不同的多基因（GluT1-gluT4）家族，GluT-G的突变影响糖代谢的进行，使胰岛β细胞分泌INS能力降低，肌肉、脂肪和肝脏组织利用葡萄糖的能力降低，外周组织产生INS抵抗而导致糖尿病。glu-7基因突变可致GluT2表达减少或产生异常GluT2，使胰岛β细胞对循环血糖水平的敏感性下降，INS分泌减少。而GluT4-G突变所致的GluT4表达减少或异常GluT4合成，可引起周围组织INS抵抗。另外，GluT1和GluT4有限制性片段长度多态性（RECP）变化。

糖尿病机理过去多为糖的定性临床状态与DNA位点研究，现在是基因与定量中间性状，尤其是胰岛β细胞分泌功能、周围组织INS敏感性、体脂含量及分布相关研究增多。对于易感位点的研究过去多用群体相关途径和家系连锁途径，较新为家系内联分析方法和邻位表达序列标签（EST），但较多用的是全基因组随即化位点标记ASP分析，但多结合相关途径进行复核及定位克隆。糖尿病机理研究和方法研究还在进一步的发展中。

研究模型

我们已经掌握了胰岛β细胞的原代分离培养：采用医用复方氯化钠注射液经胰总管灌注大鼠胰腺，0.5 mg/mLⅤ型胶原酶消化后，分别采用浓度为27.0%、23.0%、20.5%和11.0%的Ficoll 400形成不连续密度梯度介质，离心纯化胰岛细胞。如下图所示。

我们建立了葡萄糖刺激胰岛素释放实验模型：RPMI1640培养基培养3 d后，分别用低糖和高糖行葡萄糖刺激胰岛素释放实验检测胰岛细胞功能。如下图所示。